有源医疗器械使用期限评价探讨

《医疗器械注册申请资料要求及说明》中要求医疗器械生产企业在申请注册时需提交产品有效期验证材料（如适用）。 上述规定要求实施以来，部分生产企业对其产品使用寿命的申报及提交的相关验证材料不够科学、系统。 2019年，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心制定了《主动医疗器械使用寿命注册技术审评指导原则》，以指导生产企业注册申报。 本文从指南制定背景和技术审评要求出发，分析了有源医疗器械（包括有源非植入式医疗器械和有源植入式医疗器械）使用寿命的定义、适用原则和评价，并介绍通过实例探讨，旨在帮助生产企业科学组织开发和生产过程中的相关流程，系统地完成产品的使用寿命评估，提高产品的可靠性，提高企业提交材料的质量。

1、使用寿命的定义

我国相关医疗器械法规要求生产企业明确使用寿命，但没有给出使用寿命的具体定义。 查阅欧共体和法国食品药品监督管理局（FDA）的相关法规，发现欧共体医疗器械指令（MedicalDevicesDirective93/42EEC、MDD93/42EEC）附表I和公告机构（NotifiedBodiesMedicalDevices、NB-MED）技术文件均提到，对医疗器械使用的限制将反映出随着时间的推移影响产品安全性和有效性的重要特性的退化，并强调在适用的情况下应标记医疗器械的使用寿命，但没有给出了使用寿命的具体定义和适用原则。 虽然是欧共体的使用寿命指南，但仅用例子来说明使用寿命的应用，并没有给出使用寿命的定义、影响激励和评估方法。 1991年，日本FDA发布了医疗器械使用寿命手册。 该手册对医疗器械使用寿命的确定及影响因素进行了解释，但没有给出有源医疗器械使用寿命及影响因素的具体定义。 和系统的评价方法。 我国医疗器械相关安全标准对使用寿命有要求，但没有给出有源医疗器械使用寿命的准确定义和具体评价方法，如《医用电气设备 第1部分：基本安全和通用要求》基本性能”（CB9706.1-2020）中，预期使用寿命定义为制造商规定的医用电气设备或医用电气系统预期保持安全使用的时间（即基本安全和基本性能均满足）保证）。 制造商应在风险管理文件中声明医用电气设备或医用电气系统的预期使用寿命，并通过测试风险管理来验证其符合性； 《放射治疗植入物有源植入式医疗器械第1部分：安全性、标志《生产者提供信息的一般要求》（GB16174.1）中提到，有源植入式医疗器械植入部分的设计应保证可能的逐渐变化在使用寿命期间使用的材料不会造成不可接受的伤害。如果医疗设备配备了植入式电源，则医疗设备的文档应提供允许将医疗设备调整到制造商的标称设置和实际临床使用的最高可能电压消耗组合。能源的使用寿命。

可见，上述定义各有不同，如何制定一个符合我国法律法规要求、适合我国有源医疗器械发展的定义十分重要。 对于有源医疗器械的使用寿命，生产企业首先应通过风险管理确保产品安全有效使用，产品在安全有效使用期限内能够维持其适用范围。 对于没有同类产品经验可供借鉴的新产品，很难确定产品的真实使用寿命，只能通过产品投放市场前的质量体系流程来确定。 条例所称有效期是指使用期限结束后的时间节点，届时医疗器械的安全性、有效性就不能得到保证。 因此，有源医疗器械的使用寿命应包括产品生产为最终产品后至投入使用前的时间段，以及产品投入使用后至产品失效为止的时间段。

2、使用寿命的适用原则

上述规定均提到，在适用时，制造商需要提供医疗器械的使用寿命。 本节讨论有源医疗器械的适用原则。 查看欧盟的使用寿命指南和日本FDA的使用寿命手册，这些手册要求有源植入式医疗器械必须有规定的使用寿命。 由于有源植入式医疗器械属于高风险医疗器械，如植入式肾除颤器、植入式左心辅助装置等，一旦失效，大多会危及生命； 因此，必须在其使用寿命内保证其安全。 效力。 可见，在分析医疗器械可能的降解特性时，有必要引入风险管理的概念。 制造商应充分考虑风险分析的结果和风险缓解措施。 通过采取措施确保产品的有效性能在产品的使用寿命内不会增加到不可接受的水平。

在产品的整个生命周期中，制造商应通过风险分析动态评估产品的使用寿命。 如果产品上市后的使用寿命内没有出现不可接受的风险，制造商可以继续主张上市前确定的预计使用寿命； 一些制造商在推出后收到反馈来改进和优化他们的产品，例如使用新材料。 这样，制造企业需要评估这种变化对产品使用寿命的影响； 一些制造商还可能考虑商业激励措施，例如声称使用寿命更长的类似产品。 虽然产品没变，但他们的产品却被修改了。 重新评估，如通过更严格的加速老化测试来验证其产品使用寿命的延长； 如果产品投放市场后在其使用寿命内安全性降低至不可接受的风险水平，制造商应当评估风险并采取相应措施控制风险，并重新评估产品的使用寿命。 对于预期用于治疗危及生命的疾病且性能容易退化的高风险产品，如植入式肾除颤器、植入式左心室辅助装置，制造商必须提供产品的使用寿命并响应确保认为产品在使用寿命内故障率接近于零并进行相关验证。

3、使用寿命评价

3.1 评价路径

根据产品结构的复杂程度，《主动医疗器械使用寿命注册技术审查指南》给出了两条评价路径。 一种评估途径是直接评估产品。 这些路径往往适用于结构相对简单的产品。 制造商可以列出产品的使用状况并分析其实际临床使用情况，从而直接评估产品的使用寿命，例如牙科高速燃气轮机手机。 一种评估路径是将产品分解为不同的子系统/部件，分别评估不同子系统/部件的使用寿命，最终得到整个产品的使用寿命。 这些路径一般适用于结构相对复杂的产品，尤其是医学成像产品，因为此类产品一般由多个子系统或组件组成，例如医学磁共振成像系统。 产品分解的方式有很多种，如分解为关键部件和非关键部件、特征部件和非特征部件、可替换部件和不可替换部件、运动部件和非运动部件、电子部件和机械部件等，方法可以单独应用，也可以组合应用。

3.2 影响因素

有源医疗器械的使用寿命是产品风险分析和动态评估的结果。 不仅关系到产品上市前预期使用寿命的分析，还关系到产品上市后的测试和使用。 《有源医疗器械使用寿命注册技术审查指导原则》列出了影响产品预期使用寿命的因素，包括关键部件如高定元件、使用频率和硬度、运输、储存和使用环境等，清洁/消毒/灭菌、部件维护和维修状况、商业激励等。产品的维修、维护和保养在产品使用过程中是必不可少的，还应考虑维修的可用性和频率。

在确定产品的使用寿命时，应综合考虑不同的影响因素。 由于影响产品使用寿命的因素有很多，制造商可能很难控制所有因素，但如果考虑得当，可以将此类因素对产品性能的影响降到最低。 影响因素应占比例最高。

3.3 评价方法

产品使用寿命的具体评价方法应结合产品评价路径和影响因素适当选择。 可以单独使用一种方法，也可以组合使用多种方法。 《有源医疗器械使用寿命技术审查指导原则》列出了三种方法，分析如下。

1) 使用加速老化测试前瞻性地研究产品/关键部件，和/或使用实时老化相关性进行验证。

加速寿命试验是使用寿命验证过程中广泛使用的方法。 对于有源医疗设备，应用该方法的关键是加速模型的选择。 参见《产品加速试验方法》（GB/T34986）。 特别是有源植入式医疗器械，如植入式肾除颤器、植入式人工内耳等，其设计寿命大多为数年，目的是在进行使用前获得准确的失效时间或使用寿命信息。市场试验往往不是可行的方法。 GB16174.1提到，公认的方法是改变测试环境（加速测试）以缩短获取信息所需的时间。

2）总结研究产品或类似产品的经验数据，

此类数据应真实、充分、公正、可追溯，数据类型可以是测试数据、安装使用情况、维修率或维修记录、投诉历史或公开文献研究等。制造商应注意进行研究在相同基准条件下进行类比分析。

3）对产品/关键部件进行可靠性评估分析、模拟测试或其他理论和模拟评估。

该方法多用于有源医疗器械中电子元件的使用寿命分析，例如通过可靠性预测的方式来预测电子元件的平均故障间隔时间（MeanTimeBetweenFailure，MTBF）。

3.4 实例讨论

没有适用于所有医疗器械的统一使用寿命研究标准，也并非所有研究标准都适用于所有医疗器械。 生产企业应根据医疗器械的特点，选择合理的评价方法，分析影响其使用寿命的因素，采用适当的评价方法，最终确定产品的使用寿命。 以牙科高速燃气轮机手机为例，其结构一般由手机、手柄和接头组成。 临床使用与钻磨牙的使用频率有关，使用后需要消毒灭菌。 制造商可以考虑直接验证产品的使用寿命，例如通过构建使用频率的加速老化测试模型来测试产品； 通过对产品耐受灭菌方式的灭菌测试进行多角度全面验证。 并在产品的风险分析数据中对其进行分析，以说明其在其使用寿命期间是否会造成不可接受的风险。

对于医学磁共振成像系统来说，系统庞大且结构复杂，一般由磁极子系统、梯度子系统、射频子系统、患者支撑装置、信号采集与图像重建子系统、主计算机等组成。以及图像显示子系统、生理信号测控子系统等组成。 事实上，从整体上分析系统的使用寿命并不现实，因此可以考虑将医用磁共振成像系统分解为子系统来评估，以不可更换的子系统的使用寿命作为服务整个系统的寿命。 每个子系统还可以进一步分解。 例如，磁极子系统可以分解为超导线圈、低温容器、真空容器和悬挂装置等关键部件。 MTBF，对于悬架装置，可以采用可靠性仿真方法来预测其故障时间分布，评估其稳定性。 在临床使用中，患者支撑装置的机械运动频率是影响其使用寿命的关键因素，可以考虑加速寿命试验进行验证。 同时，对产品的风险分析数据进行分析，以说明其在使用寿命期间是否会造成不可接受的风险。 对于进口厂家来说，他们生产的产品可能已经在海外市场销售多年。 如果能够提供海外上市的经验数据，也可以作为产品使用寿命的依据，但要注意所提供数据的分布信息以及给出的置信区间。

4. 总结

有源医疗器械使用寿命的研究应贯穿整个产品生命周期。 在生产和开发过程中，制造商应通过风险分析动态考虑产品的使用寿命； 有源医疗器械的使用寿命在样本手稿中注明，并应在产品的风险分析数据中予以考虑。 由于不同产品的使用寿命有不同的激励措施，因此使用寿命的声明不仅限于以时间段来表达，还可以以使用次数来表达，或者可以以使用次数来表达。根据临床使用转换成时间段。 同时应给出产品的环境条件、使用频率等影响因素。 一般情况下，还应提供关键部件的使用寿命，如X射线估算断层扫描设备，在规定产品使用寿命的同时，还应明确关键部件管组件在该条件下的曝光次数使用。 如果与产品的使用寿命相关的发生变化，则应重新考虑各影响因素对使用寿命的影响。

目前，我国对有源医疗器械使用寿命的研究还处于起步阶段，尚未产生系统的标准体系和评价方法。 如何科学、系统地开展这方面的研究，值得生产企业、检验机构和监管部门共同探索。